脑膜刺激征
闻名世界的侦探名著《福尔摩斯探案集》作者柯南·道尔其实起初是一名临床医生。一个医生为什么会有如此缜密的思维？其实医生在探索疾病的过程中，很多时候都如同侦探破案，对于复杂的神经系统疾病来说更是如此。因此，医脉通将推出系列专栏——「“神”医大侦探」 栏目，以探案的形式对神经系统复杂的疾病进行层层剖析，揭开疾病的神秘面纱，那么现在就跟着我们一起探案吧！
前言
80岁的老年女性，既往有高血压、脑梗死、房颤病史，突发周身疼痛4天、不能言语2天入院。不能言语，乍一看，这不就是神经内科病房最常见的、最主打的脑梗吗，可周身疼痛是怎么回事，更奇怪的是同时还有脑膜刺激征 ，难道是“脑炎”了吗？但体温还正常，真是千岩万壑路不定啊，这是什么原因？赶紧一探究竟。
人证
老年女性，80岁，家属代诉：患者2周前出现周身皮疹无瘙痒，可自行消退，但反复。4天前无明显诱因自觉周身疼痛，自以为“感冒”，在当地诊所应用药物治疗，具体不详。2天前出现言语不能，但可听懂他人问话，当地医院应用舒血宁改善微循环治疗无好转来院,急诊完善检查后收入病房。病后无精神行为异常，无抽搐发作，饮食差，睡眠可,尿少，大便未排。病来家属触摸患者体温感觉发热，但未测体温。
既往史：有高血压、脑梗死、心房颤动病史，未系统服用药物，平素生活自理。否认食物、药物及其他中毒史。
入院后查体：T 36.7℃，P 98次/分，R 18次/分，Bp 150/90mmHg，神清，运动性失语，双眼球自主活动，未见眼震，双侧瞳孔等大正圆，直径3.0mm，对光反射灵敏， 未见明显面舌瘫，四肢可按指示完成抬举动作，四肢肌力4级， 四级肌张力尚可，四肢腱反射减弱，痛觉不合作，双侧巴氏征未引出，颈强1-2横指，克氏征阳性，双肺呼吸音粗，心律不齐，心率108次/分。全腹部柔软，无肌紧张，无压痛。双肾区叩痛阳性，躯干弥散分布粉红色米粒至高粱米粒大斑丘疹。
物证
头部CT：多发腔隙性脑梗死，左额叶脑软化灶可能性，大脑萎缩，脑白质疏松。
胸部CT：右肺下叶支气管炎，气管及右侧部分支气管内痰液可能性大，双肺间质性改变，局限性肺气肿，双肺陈旧，病灶可能性大，主动脉冠脉冠状动脉钙化，心脏增大，少量心包积液。血常规：白细胞计数8.32 × 10^9/L,中性粒细胞计数7.43 × 10^9/L,中性粒细胞比率89.34%，血小板计数77 ×10^9/L，红细胞计数5.12 × 10^12/L,血红蛋白150 g/L。谷草转氨酶177 IU/L，谷丙转氨酶107 IU/L IU/L ，尿素9.93mmol/l, 肌酐101 umol/L, 葡萄糖7.73mmol/L,乳酸脱氢酶483IU/L，肌酸激酶168 IU/L, 肌酸激酶同工酶14IU/L, 血钾3.4 mmol/L, D2聚体14.37ug/ml。心电图：窦性心律，心房颤动，心率108次/分。
案件思考：
1. 皮疹、运动性失语、四肢肌力差、脑膜刺激征、双肾区叩痛， 这些体征之间有什么联系，是否能用一元论解释？
2. 定位诊断是什么？
3. 定性诊断是什么？
立案分析
80岁的老年女性，既往有高血压、脑梗死、房颤病史。2周前出现周身皮疹无瘙痒，可自行消退，但反复。4天前急性起病，周身疼痛、四肢无力，2天前出现言语不能，结合查体及辅助检查，初步诊断：多发脑梗死 病毒性脑膜炎不除外 高血压病 心律失常：心房颤动 血小板减少原因待查 皮疹原因待查。
定位分析见下图。
点击图片，查看清晰大图：
定性分析见下图。
点击图片，查看清晰大图：
案件处理
接下来完善头部磁共振检查见下图。全腹部CT见下图。尿常规白细胞+3。入院第二天，患者出现发热，体温最高达38.3℃，完善感染相关检查。
头部MR：左侧颞叶内侧见DWI弥散受限高信号，长T1、长T2、T2flair异常信号。MRA右侧椎动脉节段性狭窄。
腹部CT：肾下极形态不规则局部变薄，左肾形态不规则似见低密度。疑似可疑的肾脓肿，但患者家属拒绝进一步增强检查明确，拒绝腰穿脑脊液检查。
根据上述CT确实不能完全确定肾脓肿，于是和影像科医生反复沟通，终于得到有用的回答：“左肾皮质变薄、体积变小及形态不规则，可能既往存在慢性肾盂肾炎”。结合目前的尿常规，泌尿系感染是成立的。
鉴别诊断
1. 心源性脑栓塞：因心源性栓子通常相对较大，易阻塞较大血管，加上起病迅速，无足够的时间建立侧支循环，所以心源性脑栓塞与大动脉粥样硬化性脑梗死相比，病变范围大，临床症状较重。突发卒中，尤其是无TIA病史，严重首次卒中。房颤引起的心源性脑卒中 一般NIHSS评分>10分， 既往不同动脉区时间及空间多发、前后循环同时梗死，双侧梗死 ，栓塞梗死血管以皮层为主，或皮层下大灶，豆纹动脉的梗死。
2. 病毒性脑炎脑膜炎：头痛、发热，恶心呕吐，脑膜刺激征，脑脊液可有白细胞增加和蛋白含量增高，压力升高。
3. 急性细菌性脑膜炎：起病急，有高热剧烈头痛和呕吐，可迅速出现惊厥精神障碍和意识障碍，脑膜刺激征明显，脑脊液显著改变，白细胞数明显增加，中性粒细胞占绝对优势， 蛋白含量增高，糖及氯化物下降，压力升高。
4. 其他脑病：由于颅内原发器质性病变以及肝性、肾性、肺性、心源性及其他原因引起的脑病。 案件相关知识点1.PCT和CRP
血清降钙素原(procalcitonin,PCT)的升高幅度是菌血症的一个独立预测指标。有研究表明PCT可作为鉴别细菌性感染和非细菌性感染（病毒感染）、细菌感染的严重程度及疾病转归的评估。对于全身性细菌感染和脓毒症等严重的感染性疾病具有高度的敏感性和特异性。细菌性感染患者血清PCT水平明显高于非细菌性感染患者。严重脓毒症和脓毒症休克患者降钙素原水平早期即升高明显。降钙素原浓度升高不仅可以判断是否存在全身细菌感染，而且可以反映感染的严重程度。 C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）除细菌感染外急性排异反应、病毒感染、手术及心血管疾病均可引起CRP升高，故对于诊断感染性疾病缺乏特异性。细菌性感染患者血清CRP 水平明显高于非细菌性感染患者血清 CRP水平。
2. 发热伴皮疹
发热伴全身或局部皮疹是很多疾病都可能出现的症状。常见的发热伴皮疹的疾病大致可分为 5大类。（1）病毒和细菌感染性疾病（2）变态反应性皮肤病（3）自身免疫性疾病（4）某些特殊性皮肤病（5）恶性肿瘤 知识点概念区分
1. 全身炎症反应综合征：（systemic inflammatory response syndrome ，SIRS) 指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应，具备了以下各项中的两项或两项以上即可成立。1.体温>38℃ 或<36 ℃。2.心率>90次/分。3.呼吸频率>20次/分，或动脉血二氧化碳分压<32mmHg。4.外周血白细胞计数>12× 10^9/L或< 4 ×10^9/L或未成熟粒细胞大于10%，但应注意的是。SIRS是机体严重炎症反应所共有的一种病理生理状态，概念过于宽泛，应与某些异常因素，如白血病或化疗后导致的白细胞、粒细胞增高或减少相区别。
2. 菌血症：血流中存在由感染原发灶或易感部位一过性或间歇性侵入的病原菌。诊断依据是血中细菌培养阳性。与败血症只有数量的多少，没有本质的差别。 3. 败血症：有全身感染的临床表现，血中反复或持续培养出细菌或其他病原微生物或存在毒素。与菌血症相比，病原菌数量更多，侵入更经常。
4. 脓毒症：源于古希腊语单词sepsis，意思是“有机物的腐烂”，最早出现在公元前1600年左右的埃及莎草纸中。可导致宿主全身性有害反应的微生物病原体所诱导的复杂多变且多系统受累的临床病理过程。就是一种有感染和SIRS同时存在的临床综合征。通俗的说就是有感染和感染的全身表现。体现了感染性疾病感染和SIRS两大病理生理过程的共性。
2016 年 2 月美国重症医学会(SCCM)和欧洲危重病医学会(ESICM)联合发布最新脓毒症定义 SEPSIS 3.0。新定义基于的基础就是其主要发病机制——严重感染引起的宿主反应失调导致的致命性器官功能障碍，其评价的核心指标就从 SIRS 转变为器官功能障碍，选择的评价标准是序贯性器官功能衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA) 。
5. 脓毒症脑病：（Sepsis – associated encephalopathy，SAE）由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍，临床可表现为记忆力下降，注意力不集中，定向障碍，烦躁不安，易激惹，精神恍惚，精神行为异常，谵妄，症状性癫痫甚至昏迷。但很少出现在代谢性脑病中常见的扑翼样震颤及肌阵挛。体征可有锥体束征、肢体瘫痪、失语、可出现不同程度的脑膜刺激征。SAE是一个排他性诊断， 根据患者的基础疾病（非中枢神经系统的急性感染性疾病）、高热中毒症状及精神神经症状、少数阳性神经系统体征以及脑脊液检查结果（压力增高而常规、生化检测正常或基本正常），即可诊断。须掌握下列诊断原则：
①有肯定的急性全身性感染史；②在原发病的基础上出现脑病表现；③脑脊液仅有压力增高，常规与生化检查正常或仅有蛋白和细胞数的轻微增加（肾综合征出血热可有例外）；④除外神经系统的炎症性疾病及颅内占位性病变。 6. 脓毒症肌病 （Sepsis － induced myopathy, SIM） :I CU获得性肌无力类型中的一种 ,可致机械通气时间延长，住院时间延长及病死率增加 。脓毒症是导致重症患者发生ＩＣＵ获得性肌无力的重要原因。
SIM典型的临床表现包括膈肌无力，不易脱离呼吸机，四肢无力、麻痹、腱反射减弱、感觉神经功能减退。SIM的临床诊断目前尚无统一的标准，参考相关文献 ，主要在脓毒症的基础上同时满足：肢体中存在肌无力的一些证据，神经肌电图是诊断的关键。 用进废退，你了解了吗？
近年来有学者普遍认为，菌血症和败血症这两个名词不能确切反应疾病的本质、临床病理过程和预后，容易造成概念混乱，已逐渐少应用、甚至主张完全废除。由于败血症骑跨在脓毒症、脓毒性休克的定义之上，所以，非专业和业外人士仍在使用这一逐步废除的名词。我说为啥最近很少听到“败血症”这个词了，原来如此啊。 知识点拓展
1.SOFA评分的由来
序贯器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA评分)于1994年由 欧洲重症监护医学协会的学者们在巴黎提出。SOFA评分采用了六个标准来反映器官系统的功能(呼吸系统、血液系统、肝脏系统、心血管系统、神经系统、和肾脏系统) ,血小板计数是血液系统的评分指标。 2.Vogt-小柳-原田综合征 （Vogt-Koyanagi-Harada’s syndrome，VKHS）
VKHS是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，常侵犯带色素的组织，如葡萄膜、脑膜、内耳及皮肤。临床主要表现为弥漫性葡萄膜炎、神经症状、听力障碍、皮肤色素脱失、毛发变白或脱落等 。有文献报道：50%的患者初期即有脑膜刺激征，如头痛、恶心呕吐等 。国内文献报道病例：一中年男性因头痛发热入院，头痛呈持续性伴发热，最高体温达39℃，无恶心呕吐和肢体活动障碍。神经系统查阳性体征：颈强直4横指，克氏征阳性。血常规：白细胞18.00×10 9 /L，中性粒细胞比值85.9%，血生化未见异常。头颅MRI+增强未见明显异常。腰穿压力60 mmH2O，潘氏试验阳性，脑脊液蛋白、细胞数、糖、氯均在正常范围， 墨汁染色未见隐球菌。脑脊液病毒全套阴性。初诊为病毒性脑炎，给予抗病毒、抗感染、营养神经及对症治疗后头痛稍有缓解。7天后患者诉视物模糊，眼前如蒙一层水雾样，并出现双耳鸣、听力下降。眼科会诊诊断：葡萄膜炎。修订诊断：Vogt-小柳-原田综合征。
病例一
盛夏周末，正午接到电话：因头晕入院的61岁男性，既往有脑梗、心梗病史，入院5天后突然高热、寒战、意识不清，全院急会诊。到病房后先查阅病例,发现入院时血、尿常规正常，复查尿常规：白细胞+3；复查血常规：白细胞15.4 × 10^9/L，中性粒细胞比例88.4%， CRP 45.4mg/L(参考范围0-10mg/L), PCT 0. 78 ng/mL，均明显高于正常，血小板60 × 10^9/L,低于正常。头及 胸部CT未见特殊。查体：昏睡状态，压刺激能睁眼，问话不答，周身大汗淋漓，面色潮红，体温41℃， P 150次/分，R 25次/分，Bp 88/44mmHg，颈强3横指，克氏征阳性，病理征阴性。这不正是我学习的脓毒症吗！
肾内意见考虑：急性肾盂肾炎。于是胸有成竹道来神内意见：脓毒症，脓毒症脑病可能，感染性休克。为了以防万一，我又加上完善结核、布氏、出血热、单纯疱疹病毒抗体及其他发热相关检查、腹部CT，头部磁共振，病情允许行腰穿脑脊液检查除外中枢神经系统感染。治疗上选择透过血脑屏障的美罗培南加万古霉素静点。
第2天，管床医生打电话诧异，“患者脖子已经不硬了，神志清醒，体温回降，明显好转”，复查PCT >50 ng/ml。患者病情明显好转，家属拒绝腰穿检查。5天后，血培养结果：大肠埃希菌阳性。进一步证实脓毒症的诊断是成立的，患者血小板持续减少到最低值24 ×10^9/L，继续抗炎对症治疗，5天后复查血常规：白细胞及血小板均恢复正常。不禁感叹，东坡先生的后赤壁赋说的太好了，“我有斗酒藏之久矣，以待子不时之需”。平日多学习多储备，紧急时就会派上用场，以备不时之需。 文献复习
1. Marion Ebersoldt 等人报道了一项多中心研究发现在1333例严重脓毒症患者中，307个患者（23%） 出现急性精神状态的改变。精神障碍甚至可能是先于脓毒症的主要表现。
2. Nature Reviews Neurology 关于SAE的一文中指出：没有菌血症，并不排除 SAE，而且也不总是能鉴定出一种病理生物。常见的困难原因，包括先前的抗生素使用或存在一个隐秘的脓肿。SAE患者的神经影像给出了不同的结果，有些患者尽管患有SAE，但脑部MR结果正常。在其他患者，MR可以看到急性异常，包括多发缺血性卒中或半卵圆中心的白质病变。这些中枢神经系统损伤的严重程度与 SAE的严重程度相关。脑脊液蛋白水平的升高，被认为是由于血脑屏障的通透性增加和蛋白质从血液进入脑脊液的结果。
3. Norman N.Chan,MD报道了1例糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)的32岁女患,出现出现头痛、颈部僵直的脑膜刺激征，CSF分析显示，蛋白升高无感染原因。得出结论：DKA和脑膜刺激征是因果相关的,考虑是不常见的并发症脑膜水肿引起。
4. JOHN A.TOOMEY,MD在“颈强和脑膜刺激征”一文中指出：有证据表明，任何一种生物都能引起伴有脑膜刺激征的脑膜炎 。脑膜炎患者的颈部僵硬通常是持续的，强调脑膜炎体征的持续性很重要。持续时间两周或两周以上。病人可能有颈部僵硬、伴有脑膜刺激征，但未发生脑膜炎在以下三种情况发生：肾盂炎、胃肠道传染病（伤寒、副伤寒等）、肺炎。脑膜炎的僵硬阻碍了头部的向前运动，横向运动通常是可能的，它还伴随着其他的克尼格征和布鲁金斯征阳性 。
引起儿童颈部僵硬最常见的原因之一是急性淋巴炎。淋巴腺分布于胸锁乳突肌及其周围，口腔、扁桃体或咽喉的感染，集中流向局部淋巴腺，它们可能会膨胀到刺激周围组织，导致肌肉痉挛和颈部僵硬，移动时可能会感到疼痛。患者的头部好像用甲板固定住一样。注意患者移动时就像一个机器人。咽后脓肿的患者可能被诊断为脑膜炎。还有一个常见的原因就是枕神经炎，这些病人有时会被误诊为脑膜炎，局部按压会引起剧痛，没有发热和既往有发作史有助于排除脑膜炎。
少数颈椎脱位、关节炎患者被诊断脑膜炎。破伤风及狂犬病、铅中毒、尿毒症、乳突炎、脑肿瘤高颅压、颅骨骨折伴溢血、毒性神经炎等。颈部僵硬的重要性可能是微不足道的，也可能是极其重要的。并不是每个颈部僵硬的病人都有脑膜炎，也不是每个脑膜炎病人都有颈部僵硬。颈部僵硬并不意味着一定是脑膜受了刺激。没有脑膜刺激症，也不一定不是脑膜炎。 5. 有研究报道超过50%的脓毒症患者存在不同程度的血小板减少表现。SOFA中，血小板作为评分项目中的一个，是脓毒症患者的独立风险预测因子。脓毒症患者，其血小板处于高激活状态，血小板聚集率升高显著，易导致患者发生血栓。 血小板减少是影响脓毒症患者预后的独立危险因素。 SAE病理生理见下图。
拨开迷雾
将患者所有的症状在脑子里罗列，运用诊断公示：皮疹+发热+ 肌痛无力 + 脑梗死 + 脑膜刺激征 + 肾区叩痛+尿白细胞高+血小板减少 =脓毒症、脓毒症脑病？接下来感染相关检查回报：降钙素原1.14ng/ml(参考范围，健康人<0.046 ng/ml，<0.5低风险脓毒症或感染性休克，>2.0高风险脓毒症或感染性休克)。结核抗体、出血热、布氏抗体阴性，单纯疱疹病毒IGM阴性。最后诊断：脓毒症，脓毒症脑病可能（因患者家属拒绝腰穿，无脑脊液检查证据），泌尿系感染 肾脓肿不除外（因患者家属拒绝做腹部增强CT）高血压病 心律失常：心房颤动。 尾声
给予美罗培南1.0每8小时静点抗炎及脑梗死常规治疗，患者白细胞一度达15.04× 10^9/L。10天后肌力基本恢复，问话能正确回答，无周身疼痛，皮疹消退，脑膜刺激征消失。复查白细胞稍高11.97× 10^9/L，血小板165 ×10^9/L恢复正常，降钙素原正常,病情好转出院。 通过以上学习，视野又开阔了许多。对奇怪的脑膜刺激征有了更深刻的了解后就不再感到奇怪了。患者出现脑膜刺激征不仅仅是我们既往所了解的病脑、结脑、化脑、蛛血、脑膜癌，还有许多其他原因；出现精神症状伴脑膜刺激征也不一定是脑炎。回顾JOHN A.TOOMEY,MD经典名言：颈部僵硬并不意味着一定是脑膜受了刺激。没有脑膜刺激征，也不一定不是脑膜炎。SAE是一个排除性诊断，需要视具体病情而定。对于发热伴脑膜刺激征的患者，即不要泛化诊断脑炎、脑膜炎，也不要漏诊。还有房颤的患者出现脑梗死不一定就是心源性栓塞。
有人把高深变幻的神经科比作“武林”，神经科的高手比作“武林大侠”。想成为“银鞍照白马，飒沓如流星”、不怕圈套、不中埋伏、见奇不奇、见怪不怪的大侠吗？那就让我们一起勤学苦练吧，因为勤学犹如一架彩桥，总会将苦练者从未知引向有知，从有知引向有才，从有才引向有为 ! 参考文献：
1.Siami, MD, Djillali Annane, MD, PhD, Tarek Sharshar, MD, PhD* Crit . The Encephalopathy in Sepsis Shidasp .Neurocritical Care volume 16, p421-427(2012) .
2.Marion Ebersoldt et al. Sepsis-associated delirium .Intensive Care Medicine,p941-950.
3.王智，宋青.血清降钙素原对脓毒症的早期诊断意义. 解放军医学杂志,2010年.
4.Signs of Meningeal Irritation: What Is Their Diagnostic Accuracy?
5. 周荣斌. 感染与脓毒症概念演变及临床意义. 中国临床医生，2011.
6.陈昌辉. 从循证医学的角度认识新生儿脓毒症及相关疾病.实用医院临床杂志，2009 .
7.王露，肖广辉. 脓毒症致脓性脑病的相关认识. 中国当代医药，2014.
8.瞿幸,张建中.发热伴皮疹的诊断思路. 中国全科医学,2005.
9.NTSAMA E Claudine et al .Bacterial and fungal etiologies of meningeal irritation syndrome in an emergency department. African Journal of Microbiology Research,2017,11(39):1468-1473.
10.Marjolein J. Lucas, Matthijs C. Brouwer, Mervyn D. I. Vergouwen, Arie van der Ende & ，Diederik van de Beek . Cerebral Infarction in Adults with Bacterial Meningitis. NatureReviewsNeurology volume 8, pages557–566(2012).
11.谌妮，邓彭博，李园园，等.重症肺炎并脓毒症性肌病 １ 例及文献回顾.国家呼吸疾病中国感染控制杂志 ,2019.
12. 宋艳群， 陈光建，赵叶娜 .降钙素原水平与感染源及病原学的相关性分析.外科研究与新技术，2016.
13.李婉丽，李建国.脓毒症相关性血小板减少症的研究及治疗进展.大连医科大学学报，2018,.
14.王家泽. 脓毒症相关性血小板减少症的危险因素及对脓毒症患者预后的影响.中国医药科学，2015.
15.尤荣开.脓毒症脑病.中华重症医学，2015.
16.赤克美，张晓君，余华峰，等.Vogt-小柳-原田综合征神经系统损害临床研究[J].北京医学，2005.
17.胡 晓, 黄 坡, 张怀亮等.Vogt-小柳-原田综合征 1 例报告及发病特点探讨. 中国中医药现代远程教育，2017.
